研究室紹介

脳血管障害グループ

脳動脈瘤発生・増大の機序と薬物療法の研究

脳動脈瘤の発生・増大にはエストロゲン欠乏が関与することを明らかにし、 新しいラット脳動脈瘤を確立した。そして血行ストレスによる内皮障害が 一つの原因となることを示してきた。また血管壁の炎症の関与も動脈瘤の発生・増大に 大きな役割は果たしていると考えられる。これらの抑制が動脈瘤発生・増大抑制には 必要と思われ、さらに詳しく追求し、有効な薬物療法を確立することを目的として 研究を行っている。現在までに、これらラット脳動脈瘤モデルにホルモン補充療法や 降圧剤であるARB(アンジオテンシンII受容体拮抗薬)、エプレレノン(選択的ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬)を 投薬することにより、脳動脈瘤形成を抑制することを報告した。

動脈硬化

頚動動脈高度狭窄症患者におけるプラークの安定性/不安定性に関与する因子について研究を行ってきた。 これまでに、酸化ストレスやマクロファージの浸潤、MMP-9の発現がプラークの不安定性に関与することを示してきた。 現在、薬物療法によるプレークの安定化とその分子機構について検討中である。

脳虚血

これまでに脳梗塞急性期患者における酸化ストレスの上昇を報告した。 またラットの脳虚血・再灌流モデルやヒト血管内皮細胞を用いて、急性期の酸化障害や 内皮障害に注目しABRやフリーラジカルスカベンジャー等の薬物療法の有効性と、その機序を明らかにしてきた。 現在、神経血管障害の機序を解明し、有効な薬物療法を確立する研究を行っている。

脳腫瘍グループ

  • 悪性神経膠腫におけるPMLタンパク質の機能解析
  • 悪性神経膠腫におけるWnt signalの解析
  • 悪性神経膠腫におけるAktタンパク質の役割
  • Medulloblastomaにおけるdkk familyの解析
  • 悪性脳腫瘍における腫瘍幹細胞の発現の解析

グリオブラストーマは脳腫瘍において、最も浸潤能、組織破壊性が強く、腫瘍全体でも最も血管に富む 腫瘍と言われている。近年、手術療法、化学療法、放射線療法を組み合わせても、依然として治療効果が乏しく、 平均生存期間は1年前後である。徳島大学脳神経外科腫瘍研究グループは永廣信治教授の指導のもとに 従来の治療法で根治的治療が望めない難治性脳腫瘍に対して、少しでも予後を改善することを目的として 新しい治療法の開発に取り組んでいる。現在、グリオブラストーマの手術サンプル、脳腫瘍細胞を用いて、 腫瘍に特異的に発現しているタンパク質、遺伝子の同定を行い、新たな治療法の開発に取り組んでいる (倫理委員会承認済み)。

 

パーキンソン・ジストニアグループ

大脳基底核班(不随意運動治療班)

後藤恵、森垣龍馬、牟礼英生

後藤恵特任教授の指導のもと、大脳基底核、特に線条体に着目し、学内の神経内科、薬学部神経病態解析学、滋賀医科大学神経内科、海外の数施設等と共同で大脳基底核の研究を行っています。当研究斑は不随意運動の臨床にも積極的に参加しており、基礎から臨床までをモットーに不随意運動の機序解明とより良い治療を目指しております。2002年より2011年まで、ジストニア47名、パーキンソン病30名他、振戦などの不随意運動に脳深部刺激術を行い、良好な結果を治めています(治療のページ参照)。基礎の研究は以下に示す通りです。

 

  1. X連鎖劣性ジストニアーパーキンソニズム(XDP, DYT3)

遺伝子、病理、臨床症状、治療に渡って幅広く研究しております。

関連論文、著書 (以下、英文論文のみ2005年以降)

(1)    Sako W, Morigaki R, Kaji R, Tooyama I, Okita S, Kitazato K, Nagahiro S, Graybiel AM, Goto S. (2011) Identification and localization of a neuron-specific isoform of TAF1 in rat brain: implications for neuropathology of DYT3 dystonia. Neuroscience. 25;189:100-7.

(2)    Makino S, Kaji R, Ando S, Tomizawa M, Yasuno K, Goto S, Matsumoto S, Tabuena MD, Maranon E, Dantes M, Lee LV, Ogasawara K, Tooyama I, Akatsu H, Nishimura M, Tamiya G. Reduced neuron-specific expression of the TAF1 gene is associated with X-linked dystonia-parkinsonism (2007). Am J Hum Genet. 80(3):393-406.

(3)    Kaji R, Goto S, Tamiya G, Ando S, Makino S, Lee LV (2005). Molecular dissection and anatomical basis of dystonia: X-linked recessive dystonia-parkinsonism (DYT3). J Med Invest. 52 Suppl:280-3.

(4)    Okano H, Bamba H, Hisa Y, Makino S, Ando S, Tamiya G, Goto S, Kaji R, Kimura H, Tooyama I (2005). Immunohistochemical study of TAFII250 in the rat laryngeal nervous system. Histol Histopathol. 20(4):1029-35.

(5)    Goto S, Lee LV, Munos EL, Tooyama I, Tamiya G, Makino S, Ando S, Dantes MB, Yamada K, Matsumoto S, Shimazu H, Kuratsu J, Hirano A, Kaji R (2005) Functional anatomy of the basal ganglia in X-linked recessive dystonia-parkinsonism. Ann Neurol 58: 7-17.

 

  1. その他の遺伝性ジストニア(DYT1; DYT5)

DYT1に関しては現在細胞、実験モデルでの研究が進行中です。

 

Sato K, Sumi-Ichinose C, Kaji R, Ikemoto K, Nomura T, Nagatsu I, Ichinose H, Ito M, Sako W, Nagahiro S, Graybiel AM, Goto S (2008). Differential involvement of striosome and matrix dopamine systems in a transgenic model of dopa-responsive dystonia. Proc Natl Acad Sci U S A. 26;105(34):12551-6.

(1)   Goto S, Yamada K, Shimazu H, Murase N, Matsuzaki K, Tamura T, Nagahiro S, Kuratsu J, Kaji R (2006). Impact of bilateral pallidal stimulation on DYT1-generalized dystonia in Japanese patients. Mov Disord. 21(10):1785-7.

 

  1. ジストニア関係

(1)   Sako W, Morigaki R, Mizobuchi Y, Tsuzuki T, Ima H, Ushio Y, Nagahiro S, Kaji R, Goto S (2011). Bilateral pallidal deep brain stimulation in primary Meige syndrome. Parkinsonism Relat Disord. 17(2):123-5.

(2)   Sako W, Morigaki R, Mizobuchi Y, Tsuzuki T, Ima H, Ushio Y, Nagahiro S, Kaji R, Goto S (2011). Bilateral pallidal deep brain stimulation in primary Meige syndrome. Parkinsonism Relat Disord. 17(2):123-5.

(3)   Goto S. Nagahiro & R. Kaji: Striosome-matrix pathology of dystonias: a new hypothesis for dystonia genesis. Dystonia: Causes, Symptoms and Treatment. Nova Science Publishers, New York, pp.1-22, 2010 (著書)

(4)   Goto S: Dystonia: a disorder of striosomal function? Dystonia: Causes, Symptoms and Treatment. Nova Science Publishers, New York, pp. 251-255. 2010 (著書)

(5)   Sako W, Goto S, Shimazu H, Murase N, Matsuzaki K, Tamura T, Mure H, Tomogane Y, Arita N, Yoshikawa H, Nagahiro S, Kaji R (2008). Bilateral deep brain stimulation of the globus pallidus internus in tardive dystonia. Mov Disord.15;23(13):1929-31.

(6)   Goto S, Shimazu H, Matsuzaki K, Tamura T, Murase N, Nagahiro S, Kaji R (2008). Thalamic Vo-complex vs pallidal deep brain stimulation for focal hand dystonia. Neurology.15;70(16 Pt 2):1500-1.

 

  1. 線条体の研究

主にコンパートメント構造の研究をしております。

(1)   Okita S, Morigaki R, Koizumi H, Kaji R, Nagahiro S, Goto S (2012). Cell type-specific localization of optineurin in the striatal neurons of mice: implications for neuronal vulnerability in Huntington's disease. Neuroscience. 27;202:363-370.

(2)   Morigaki R, Sako W, Okita S, Kasahara J, Yokoyama H, Nagahiro S, Kaji R, Goto S (2011). Cyclin-dependent kinase 5 with phosphorylation of tyrosine 15 residue is enriched in striatal matrix compartment in adult mice. Neuroscience. 25;189:25-31.

(3)   Sako W, Morigaki R, Nagahiro S, Kaji R, Goto S (2010). Olfactory type G-protein alpha subunit in striosome-matrix dopamine systems in adult mice. Neuroscience. 13;170(2):497-502.

 

  1. パーキンソン病、パーキンソニズム関連

現在6-OHDAを用いたhemi-parkinson model miceを用いた研究を行っています。

(1)   Kuroda Y, Sako W, Goto S, Sawada T, Uchida D, Izumi Y, Takahashi T, Kagawa N, Matsumoto M, Matsumoto M, Takahashi R, Kaji R, Mitsui T (2012). Parkin interacts with Klokin1 for mitochondrial import and maintenance of membrane potential. Hum Mol Genet. 1;21(5):991-1003.

(2)   Morigaki R, Nagahiro S, Kaji R, Goto S. Current use of thalamic surgeries for treating movement disorders. In; Thalamus: anatomy, functions & Disorders. Justin L. Song (ed), pp.1-31,2011, Nova Science Publisher, New York, ISBN 978-1-61324-152-3. (著書)

(3)   Morigaki R, Nagahiro S, Kaji R, Goto S (2011). Thalamic deep brain stimulation for Parkinson’s disease. In; Diagnosis and treatment of Parkinson’s disease, Abdul Qayyum Rana (ed), ISBN: 978-953-307-465-8, In Tech, available from: http://intechopen.com/articles/show/title/thalamic-deep-brain-stimulation-for-parkinson-s-disease (著書)

(4)   Nishio M, Korematsu K, Yoshioka S, Nagai Y, Maruo T, Ushio Y, Kaji R, Goto S (2009). Long-term suppression of tremor by deep brain stimulation of the ventral intermediate nucleus of the thalamus combined with pallidotomy in hemiparkinsonian patients. J Clin Neurosci. 16(11):1489-91.

(5)   Sako W, Nishio M, Maruo T, Shimazu H, Matsuzaki K, Tamura T, Mure H, Ushio Y, Nagahiro S, Kaji R, Goto S (2009). Subthalamic nucleus deep brain stimulation for camptocormia associated with Parkinson's disease. Mov Disord. 15;24(7):1076-9.

(6)   Sato K, Kaji R, Matsumoto S, Goto S (2007). Cell type-specific neuronal loss in the putamen of patients with multiple system atrophy. Mov Disord. 15;22(5):738-42.

(7)   Yamada K, Goto S, Kuratsu J, Matsuzaki K, Tamura T, Nagahiro S, Murase N, Shimazu H, Kaji R (2007). Stereotactic surgery for subthalamic nucleus stimulation under general anesthesia: a retrospective evaluation of Japanese patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 13(2):101-7.

(8)   Yamada K, Goto S, Matsuzaki K, Tamura T, Murase N, Shimazu H, Nagahiro S, Kuratsu J, Kaji R (2006). Alleviation of camptocormia by bilateral subthalamic nucleus stimulation in a patient with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 12(6):372-5.

(9)   Yamada K, Goto S, Matsuzaki K, Nagahiro S, Murase N, Shimazu H, Kaji R, Kuratsu J, Ushio Y (2006). Psychiatric symptoms and subthalamic nucleus stimulation in Parkinson's disease. A retrospective study in our Japanese patients. Neuromodulation.9(2):107-14.

(10)             Yamada K, Goto S, Kaji R, Kuratsu J (2006). Modulation of torsinA expression in the globus pallidus internus is associated with levodopa-induced dyskinesia in hemiparkinsonian rats. Neurosci Lett. 20;396(1):62-6.

(11)             Yamada K, Goto S, Soyama N, Shimoda O, Kudo M, Kuratsu J, Murase N, Kaji R (2006). Complete suppression of paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia by globus pallidus internus pallidal stimulation. Mov Disord. 21(4):576-9.

 

  1. その他

(1)   Ishiura H, Sako W, Yoshida M, Kawarai T, Tanabe O, Goto J, Takahashi Y, Date H, Mitsui J, Ahsan B, Ichikawa Y, Iwata A, Yoshino H, Izumi Y, Fujita K, Maeda K, Goto S, Koizumi H, Morigaki R, Ikemura M, Yamauchi N, Murayama S, Nicholson GA, Ito H, Sobue G, Nakagawa M, Kaji R, Tsuji S (2012). The TRK-Fused Gene Is Mutated in Hereditary Motor and Sensory Neuropathy with Proximal Dominant Involvement. Am J Hum Genet. 10;91(2):320-9.

(2)   Miyamoto R, Goto S, Sako W, Miyashiro A, Kim I, Escande F, Harada M, Morigaki R, Asanuma K, Mizobuchi Y, Nagahiro S, Izumi Y, Kaji R (2012). Generalized dystonia in a patient with a novel mutation in the GLUD1 gene. Mov Disord. 27(9):1198-9.

(3)   Fujita K, Yoshida M, Sako W, Maeda K, Hashizume Y, Goto S, Sobue G, Izumi Y, Kaji R (2011). Brainstem and spinal cord motor neuron involvement with optineurin inclusions in proximal-dominant hereditary motor and sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82(12):1402-3.

Kaji R, Urushihara R, Murase N, Shimazu H, Goto S (2005). Abnormal sensory gating in basal ganglia disorders. J Neurol. 252 Suppl 4:IV13-IV16. Review